Pioglitazone di dermankirina şekir 2 de

• KEYWORDS: şekir, hyperglycemia, giravên Langerhans, hepatotoxicity, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, Baeta

Mekanîzma sereke ya pathogenesis ya şekirê 2 de berxwedana însulînê (IR) e, ku ne tenê hîgglîcemî rêve dike, lê di heman demê de faktorên rîskê yên ji bo pêşveçûna nexweşiyên kardiovaskulatal ên wekî hîpertansiyonê arterial û dyslipidemia jî vedibêje. Di vê navberê de, afirandin û karanîna di dermankirina nexweşên bi narkotîkên ku rasterast bandorê li IR de dike deverek hêvîdar e di dermankirina vê nexweşiya giran.

Ji sala 1996-an û pê ve, di dermankirina nexweşên bi şekir 2-ê de, klînîkek nû ya narkotîkê tête bikar anîn, ku bi mekanîzmaya çalakiya wan ve tête nav komek thiazolidinediones (TZD) an sensibilîzatorên însulînê (ciglitazone, rosiglitazone, darglitazone, troglitazone, pioglitazone, anglitazone), çalakiya sereke ya ku zêdekirina hestiyariyê ye tûşbûn to insulîn. Tevî gelek weşanên 80-90-ên sedsala paşîn ên ku ji lêkolîna preklînîkî ya ewlehî û bandora van pêkvejiyan hatine terxankirin, tenê sê dermanên ji vê komê pişt re ketin pratîkê de klînîkî - troglitazone, rosiglitazone û pioglitazone. Mixabin, paşê troglitazone ji ber bikaranîna hepatotoxicity a ku di dema karanîna dirêjkirî de tête bikar anîn ji bo karanîna qedexe bû.

Niha, ji koma TZD du derman têne bikar anîn: pioglitazone û rosiglitazone.

Mekanîzma çalakiya thiazolidinediones

Bandora dermankirî ya sereke ya TZD-ê di şekirê 2 de ne ku bi zêdekirina hişmendiya parzûnên periferîkî ji însulînê re berxwedana însulînê kêm bikin.

Baweriya însulînê (IR) demek dirêj beriya eşkerebûna klînîkî ya şekirê 2 diyar dibe. Kêmasiya hestiyariya kêm a hucreyên fat ji ber bandora antilipolîtîk a însulînê rê li ber zêdebûna kronîk a naveroka asîdên rûnê belaş (FFA) di plasma xwînê de vedike. FFA, di encamê de, berxwedana însulînê li asta kezeb û laşê masûlkan zêde dike, ku dibe sedema zêdebûna glukoneogjeneziyê û kêmbûna glukozê ya ji hêla van tansiyonan ve kêm dibe. Di bin şert û mercên weha de, hucreyên fat ji hêla cîtokîn ve zêde dibin (faktora nekrozê ya tumor a - TNF-a), interleukin (IL-6 û berxwedîn), ku berxwedana însulînê ya heyî aciz dike û atherogenesis pêşve dike. Hilberîna ji hêla hucreyên fatê yên cytokine din - adiponectin, ku hestiyariya tansiyonên li ser însulînê zêde dike, kêm dibe.

Thiazolidinediones agonîstanên têkelî yên seramberên navokî yên ku ji hêla pêşverûya peroxisome ve çalakkirî ne - PPARg (receptora proloxisome-peroxisome-çalakkirî), ku ji malbatê re dibin faktorên transkrîpsiyonê yê ku kontrola xuyangê ya genên ku di nav adipose û masûlkeyê de metabolîzma karbohîdrat û lîpîdê de kontrol dikin, girêdayî ne. Ofend isoformên PPAR têne zanîn: PPARa, PPARg (subtypes 1, 2) û PPARb / PPARd. PPARa, PPARg û PPARd, ku di rêziknameya adipogenesis û IR de rolek girîng dileyzin. PPARγ gene di çend hejmarek mammalan de, di nav mirovan de, li ser kromozomê 3-yê jî heye (locus 3p25). Receptora PPARg bi gelemperî di hucreyên fat û monocytes de tête diyar kirin, kêmtir di masûlkeyên skeletal, kezeb û gurçikan de. Rola herî girîng a PPARg cûdahiyê ya hucreyên tîrêjê yên adipose ye. Agirînasên PPARg (TZD) avakirina adipocyayên piçûk ên ku ji însulînê re hestiyartir peyda dikin, ku bi rengek çalak FFA vebigirin û rêziknameya serdest a rûnê li jêrzemînê û ne şêwaza laş a visceral (asan) diparêzin (3). Wekî din, aktîvkirina PPARg dibe sedema zêdebûna derbirînê û veguhastina glukozê (GLUT-1 û GLUT-4) veguhestina hucreyê, ku rê dide glukozê li hucreyên kezebê û masûlkeyan were veguheztin û bi vî rengî glycemia kêm bibe. Di bin bandora agonîstanên PPARg de, hilberîna TNF-a kêm dibe û xuyangkirina adiponectin zêde dibe, ku ev jî hestyariya hestiyên periyodîk a ji însulînê zêde dike (4).

Bi vî rengî, thiazolidinediones di serî de hestiyariya tansiyonê ya li ser însulînê baştir dike, ku bi kêmbûna glîkoneogjeneziyê di kezebê de, bi sekinandina lîpolîzîzasyona di laşên adipose, kêmbûna girêka FFA di xwînê de, û baştirkirina karanîna glukozê di masûlikan de tê xuyang kirin (Gotin 1).

Thiazoldinediones rasterast sekreterê însulînê nagire. Lêbelê, kêmbûna glukozê û FFA di xwînê de dema ku TZD digire kêm dike bandorên glukozê û lipotoxic li ser hucreyên b û hucreyên periferîkî kêm dike û, bi demê re, dibe sedema sekinandina însulînê ya baştir ji hêla hucreyên b (5). Xebatên ji hêla Miyazaki Y. (2002) û Wallace T.M. (2004), bandora erênî ya rasterast a TZD li ser çalakiya fonksiyonê ya hucreyên b-ê di forma kêmbûna apoptosis û zêdebûna zêdebûna wan de hate pejirandin (6, 7). Di lêkolînek ji hêla Diani A.R. (2004) hate xuyakirin ku kargêriya pioglitazone ji heywanên laboratîfê re bi şekirê şekir 2 heye ku di parastina strukturê ya girava giravên Langerhans de beşdar kiriye (8).

Rêjeya kêmkirina berxwedana însulînê ya di bin bandora pioglitazone de, bi lêkolînek klînîkî bi nirxandina modela homeostasis NOMA (9) bi dilsoz hat piştrastkirin. Kawamori R. (1998) başbûnek di derheqê glukozê ya tansiyonê ya jêrîn de li hember dozek duwanzdeh hefte ya pioglitazone li dozek 30 mg / roj nîşan da. digel cihê cihê yên placebo (1.0 mg / kg × min. v. 0.4 mg / kg × min, p = 0.003) (10). Lêkolînek ji hêla Benett S.M. et al. (2004), destnîşan kir ku dema ku TZD (rosiglitazone) di nav 12 hefteyan de li kesên xwedan tolerasyona glukozê hat xerckirin hate bikar anîn, indexndeksa hişmendiya însulînê ji sedî 24.3 zêde bû, dema ku li hember paşverûya placebo, ew kêm bû 18, 3% (11). Di lêkolînek TRIPOD-a-placebo-bandorkirî de, bandora troglitazone ya li ser xetera şekirê tip 2 li jinên Amerîkaya Latînî ku xwedan dîrokek ji nexweşiya şekir ya gestational ve hate xwendin (12). Encamên xebatê rastiya vê yekê piştrast kir ku di pêşerojê de xetera têkildarî ya pêşxistina diyabetê ya 2 li vê kategoriya nexweşan ji% 55 kêm dibe. Pêdivî ye ku bêjin ku bûyera şekirê tip 2 di salê de li dijî troglitazone 5,4% li gorî 12,1% li dijî placebo bû. Di lêkolînek PIPOD-a vekirî de, ku domandina lêkolîna TRIPOD bû, pioglitazone di heman demê de bi kêmbûna rîska pêşvebirina şekirê tip 2 re jî têkildar bû (frekansa bûyerên nû-diyarkirî yên diyardeya 2 de salê 4.6% di salê de bû) (13).

Bandora kêmkirina şekir a pioglitazone

Xebatên pirjimar ên karanîna klînîkî ya pioglitazone, bandorkeriya wê ya di dermankirina nexweşên bi şekir 2-diyabeta 2 de îspat kiriye.

Encamên lêkolînên li ser Placebo-ya pir-navendî hatine destnîşan kirin ku pioglitazone bi glycemia hem di monoterapiyê de û hem jî bi dermanên din ên hîpoglycemîk ên devkî, bi taybetî jî bi derziyên metformin û sulfonylurea re, bi taybetî bi dermanên metformin û sulfonylurea ku bi berfirehî tê bikaranîn, kêm dike. 17).

Ji Sibat 2008 ve, roziglitazone, TZD-yê din, ji ber ku ji ber rîska mumkun a têkçûna dil ya konjuktiv ji bo karanîna li ser însulînê nayê pêşniyar kirin. Di vê navberê de, rewşa niha ya pêşengên diyabetologên pêşeng ên li Dewletên Yekbûyî yên Emerîka û Ewropayê, ku di "A daxuyaniyek hevgirtî ya Komeleya Diabetes Amerîkî û Komeleya Ewropî ji bo Lêkolîna Diabetes" de ji bo sala çûyî, eşkere ye, ji ber ku destûrê dide karanîna hevbeş a însulîn û pioglitazone. Zelal, daxuyaniyek wiha li gorî daneyên ji lêkolînên klînîkî yên ciddî pêk tê. Ji ber vê yekê, lêkolînek du-kor, rastbekirî, placebo-kontrolkirî ya ku di sala 2005-an de ji hêla Matoo V. ve hat kirin û 289 nexweşên bi şekir 2 hene destnîşan kirin ku zêdebûna pioglitazone ya bi dermankirina însulînê re dibe sedema kêmbûnek girîng a hemoglobînê glycated (HbA1c) û glycemia zûtirîn (18) . Lêbelê, alarmvan e ku, li hember paşiya terapiya hevbeş a di nexweşan de, episodên hîpoglycemiyê bi rengek girîng pir caran têne dîtin. Wekî din, zêdebûna giraniya laşê li ser bingeha monotrapiya însulînê ji dema ku bi pioglitazone re hevbeş kêmtir bû (0.2 kg li dijî 4.05 kg). Di heman demê de, tevlihevkirina pioglitazone bi însulînê re bi dînamîkên erênî di nav spekera lîpîdên xwînê de û astên nîşangirên xetera kardiyolojîk (PAI-1, CRP) re hate şandin. Demek kurt a vê lêkolînê (6 mehan) destûr neda analîzek ji encamên kardiovaskuler. Ger rîskek taybetî ya têkçûna dil a konjuktiv bi tevliheviya rosiglitazone bi însulînê ve were diyar kirin, di pratîka me de em rîsk nakin ku ya paşîn bi pioglitazone re were hev kirin heya ku agahdariya pêbawer di derheqê ewlehiya bêkêmasî ya tedawiya wusa de were bidestxistin.

Bandora pioglitazone li ser faktorên rîskê ji bo nexweşiya cardiovaskular

Digel bandora hîpoglycemîk, TZD dikare ji bo pêşveçûna nexweşiyên kardiovaskuler jî bandorek erênî li ser gelek faktorên xetereyê bike. Girîngiyek taybetî bi bandora dermanan li ser xwîna lîpîdê ya lîpîdê heye. Di gelek lêkolînên ku di salên dawî de hatine lêkolîn kirin de, pioglitazone li ser asta lîpîdan bandorek neyînî tête destnîşan kirin. Ji ber vê yekê, lêkolîn ji hêla Goldberg R.B. (2005) û Dogrell S.A. (2008) destnîşan kir ku pioglitazone li triglycerides (19, 20) kêm dike. Digel vê yekê, pioglitazone asta kîteya dijî-atherogenîk a kolesterolê lîpoproteîn a dendikê bilind (HDL) zêde dike. Van daneyan bi encamên lêkolîna Proactive (PROSPective pioglitAzone Clinical Trial Di Events MakroVascular) de hevgirtî ne, di nav de 5238 nexweşên bi şekirê şekir 2 û dîroka komplîkasyonên makrovaskulîk di 3 salan de beşdar bûn. Kombûna pioglitazone bi parêz û organên hîpoglycemîk ên devkî di nav çavdêriya 3 salan de rê li ber zêdebûna% 9 di astên HDL de û daxistina 13% di trîglîserîdan de li gorî ya destpêkê. Mirinên bi gelemperî, rîska pêşveçûna mîkroşiya ne-mirinê û qezenca cerebrovascular a akût ya bi karanîna pioglitazone re girîng kêm kir. Di nav kesên ku pioglitazone-ê digihîjin derengiya tevahî ya van bûyeran% 16 kêm dibe.

Encamên lêkolîna CHICAGO (2006) û xebata Langenfeld M.R. et al. (2005) (21), destnîşan kir ku bi rêveberiya pioglitazone re, ziraviya dîwarê xweser kêm dibe û, bi vî rengî, pêşveçûna atherosclerosis hêdî dibe. Lêkolînek ezmûnî ya Nesto R. (2004) destnîşan dike ku baştirkirina pêvajoyên ji nûve kirina parçeyê çepê û başkirina piştî iskemiya û reperfusion bi karanîna TZD (22). Mixabin, bandora van guhartinên morfolojîk ên erênî li ser encamên dirêj-paşketî yên kartîwasîkî nehatiye lêkolîn kirin, ku bê guman girîngiya klînîkî ya wan kêm dike.

Bandorên xwerû yên pioglitazone

Di tevahiya lêkolînên klînîkî de, pioglitazone, û herweha TZD din, bi zêdebûna giraniya laşê 0.5-3.7 kg re, bi taybetî di 6 mehên pêşîn ên dermankirinê de hate pêşwaz kirin. Piştre, giraniya nexweşan sax kir.

Bê guman, zêdebûna giran ji her dermanek bandor li ser dermanên nexweşên bi şekir 2 diyardeyê de bandorek nekêşbar e, lewma piranîya mezin nexweşan bi qelewbûn û zêde qelew in. Lêbelê, girîng e ku em bala xwe bidin ku vexwendina pioglitazone, bi piranî, bi zêdebûna mîqyara rûnê jûreşanê re tête şandin, di heman demê de di nav nexweşên ku TZD digihîje deqeya visceral kêm dibe. Bi gotinên din, digel zêdebûna giraniyê dema ku pioglitazone digirin, xetera pêşveçûn û / an pêşkeftina nexweşiya cardiovaskal zêde nabe (23). Vê girîng e ku bala we be ku asta zêdebûna giraniyê laş rasterast bi dermankirina kêmkirina şekirê re têkildar e, i.e. zêdebûna giraniyê di nexweşên ku komek TZD bi însulîn an sulfonylureas re digirin, û bi metformin kêmtir in.

Li hemberê dermanê bi pioglitazone re, 3-15% ji nexweşan bi ragirtina liquidê tînin, sedemên ku bi tevahî nayê fêm kirin. Ji ber vê yekê, nerînek heye ku wekî encamek kêmbûna kêmkirina sodyûm û zêdebûna mîqdara mîzê, zêdebûna vesaziya xwîna ku dişoxilîne pêk tê. Wekî din, TZD dibe ku bi zêdebûna dûv re di navbêna mîzê ya ekstraseluler de dibe sedema vazodilasyona arterial (22). Bi bandora vê TZD-yê re ev e ku têkçûna dil congestive têkildar e. Ji ber vê yekê, di lêkolînek PROaktîkî ya mezin de, mezinahiya bûyerên nûhatî yên têkçûna dil a congestive bi terapiya pioglitazone bi dermanê pioglitazone bi girîngî bilindtir bû (11% vs 8%, p 7% sê meh piştî destpêkirina dermankirina hîpoglycemîk, sedem e ku hûn bi kêmanî yekgirtina hypoglycemic pêşniyar bikin dermankirinê.

Bandoriya pioglitazone, mîna TZD-ê din, ji hêla asta HbA1c ve tête nirxandin. Kêrhatiya dozê û bandora dermanên din ên kêmkirina şekir ku ji bo tepisandina glukoneogjenezê tevdigerin an ji bo sekinandina însulînê ji hêla hucreyên meyên xweyên me ve bikartînin dikarin bi dînamîka erênî ji glycemiya bingehîn an postprandial ve were diyar kirin. TZD, hêdî hêdî berxwedana însulînê kêm dike, bandorek wusa hîpoglycemîk a zû tune, ku bi xweseriya malê re bi nirxandina hêsan e. Di vê derbarê de, nexweşên ku pioglitazone digirin bi taybetî hewce ne ku kêmtirîn carekê her sê mehan carekê kontrola HbA1c bigirin. Di tunebûna bidestxistina armancên glycated de armanc (HbA1c