Biosyntesisa kolesterolê û biyolojiya wê - Diabetes
Bê guman, kolesterol di lîpîdê de herî baş tê zanîn; ew ji ber têkiliyek pir di navbera kolesterolê xwîna bilind û qeweta nexweşiyên cardiovaskulas ên mirovan de, ew nayê zanîn. Hindik bala xwe daye ser rola girîng a kolesterolê ya ku wekî pêgirta laşên mêjî û wekî pêşgîrek ji hormonesên steroîdî û asîdên bilez re hatî dayîn. Kolesterolê ji bo gelek heywanan, di nav mirovan de jî pêdivî ye, lê hebûna wê di xwarina mammalî de vebijarkî ye - hucreyên laşan bixwe dikarin wê ji pêşgîrên hêsan sindoq bikin.
Binesaziya vê 27-karbonê kompleks rêyeka tevlihev ji bo biosinzimê xwe pêşniyar dike, lê hemî atomên karbonê ji hêla pêşgirek yek - acetate ve têne peyda kirin. Blokên Isoprene - navberên herî girîng ên ji acetate heta kolesterolê, ew pêşgirên pir lîpîdên xwezayî ne, û mekanîzmayên ku bi wan blokên isoprene têne polîmerîzekirin di hemî riyên metabolê de wek hev in.
Em dest bi vekolîna qonaxên sereke di riya biyolojiya kolesterolê ji acetate dikin, piştre li ser veguhastina kolesterolê bi riya xwînê, gihandina wê ya ji hêla hucreyan re, rêziknameya normal a hevsengiya kolesterolê, û rêziknameyê di bûyerên bi kêmkirina kemilînê an veguhastinê de nîqaş dikin. Wê hingê em li madeyên din ên ku ji kolesterolê tê, wekî asîdên bilêlê û hormonên steroîd vedigerin. Di dawiya dawîn de, ravekek rêwiyên biyosintetîkî ya ji bo avakirina gelek pêkveyan - derwêşên blokên isoprene, di nav de hene ku qonaxên destpêkê yên hevpar ên bi sintagariya kolesterolê re hene, dê di derûnasiyê de berbiçaviya awarte ya kondensasyona isoprenoid nîşan bide.
Kolesterol ji acetyl-CoA di çar qonaxan de têne hilberandin
Kolesterolê, mîna acîdên rûn ên zincîra dirêj, ji acetyl-CoA pêk tê, lê şêwaza meclîsê bi tevahî cûda ye. Di ceribandinên yekemîn de, bi acetate bi 14 C an jî li atomê karboksilê methyl an karboksyl li ser feed heywanan hate zêdekirin. Li ser bingeha belavkirina labelê di kolesterolê de ku ji du komên heywanan hatine veqetandin (Fig. 21-32), qonaxên enzîmatîk ên biyolojiya kolesterolê hatine diyar kirin.
Hêjar 21-32. Sourceavkaniya atomên karbonê yên kolesterolê ye. Di ceribandinên ku bi karanîna acetate radioaktîv de nîşankirin bi methyl karbon (reş) an karboksil karbon (sor) tête nasîn. Di avahiya kondensê de, tîpan bi tîpên A heta D têne destnîşan kirin.
Hevnasîn di çar qonaxan de pêk tê, mîna ku di Figê de tê nîşandan. 21-33: (1) kondensasyonê sê rezberên acetate ji bo avakirina navberek şeş-karbonê ya mevalonate, (2) veguherîna mevalonate li blokên isoprene çalakkirî, (3) polîmerîzasyona şeş pênc yekîneyên isoprene karbonê ji bo pêkanîna squalene linear 30-karbon, (4) cyclization of squalene to form çar rûkên nukleera steroîdî, li pey pêkanîna kolesterolê, guherînek (oxidation, rakirin an koçberiya komên methîl).
Hêjar 21-33. Wêneyê gelemperî yê biyolojiya kolesterolê. Di nivîsê de çar stûnên hevrêziyê têne gotûbêj kirin. Blokên isoprene yên di squalene de ji hêla xetên sor ên sor ve têne nîşankirin.
Stran (1). Sinetkirina mevalonate ji acetate. Qonaxa yekemîn a biyolojiya kolesterolê dibe sedema avakirina hilberek navbeynî mevalonate (Fig. 21-34). Du molekulên acetyl CoA kondens dikin ku bidin acetoacetyl CoA, ku bi molekulê sêyemîn a acetyl CoA re kondens dike da ku kompleksek şeş-karbon ava bike β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA (HM G -CoA). Van du reaksiyonên yekem têne qewirandin thiolase û NM G -CoA synthase, bi rêzdarî. Cytosolic NM G-CoA synthase Vê rêça metabolîk ji isoenzyona mitochondrial, ku di dema avakirina laşên ketone de, katalîzasyona hevrêziya NM G -CoA catalize dike (Fik. 17-18).
Hêjar 21-34. Damezirandina mevalonate ji acetyl-CoA. Theavkaniya C-1 û C-2 mevalonate ji acetyl-CoA bi rengek hûrkirî tête destnîşan kirin.
Nerazîbûna sêyemîn bi lez û bez tevahiya pêvajoyê sînor dike. Di wê de, NM G -CoA li mevalonate kêm dibe, ku ji bo her yek molekulên NA D PH her du elektron peyda dike. HMG-CoA reductase - proteîneya mêvanê ya entegre ya ER ya paqij, ew kar dike, wekî ku em ê paşê paşê bibînin, wekî xala bingehîn a rêvekirina rêça metabolîk a avakirina kolesterolê.
Stran (2). Veguhertina mevalonate li du isoprene çalak. Di qonaxa duyemîn a hevrêziya kolesterolê de, sê komên fosfate ji molekulên ATP re têne mevalonate (Fig. 21-35). Fosfata ku bi koma hîdroksî re li C-3 mevalonate ya di navîn-3-fosfo-5-pîrofosphomevalonate de girêdayî ye koma derketina baş e, di pêngava duyem de van herdu fosfat û koma karboksilî ya cîran hiştin, di hilberîna pênc-karbonê de bond 3 - damezrandin.isopentenyl pirophosphate. Ew yekem du du isoprenên çalakkirî ye - beşdarên sereke yên di synthetic kolesterolê de. Isomerization του Δ3 -isopentenylpyrophosphate isoprene çalakkirî ya duyemîn dide dimethylallyl pyrophosphate. Kêmasiya isopentenyl pirofosfate ya di cîtoplazmaya hucreyên nebatê li gorî riya ku li vir hatî destnîşankirin pêk tê. Lêbelê, kloroplastên nebat û gelek bakterî rêyek serbixwe ya ji mevalonate bikar tînin. Ev riya alternatîf di heywanan de nayê dîtin, ji ber vê yekê dema ku afirandina antîbîotîkên nû têne afirandin, balkêş e.
Hêjar 21-35. Veguhestina mevalonate li blokên isoprene çalakkirî. Unitseş yekîneyên çalak têne kirin ku squalene ava bikin (Girtin 21-36 bibînin). Komên çepê yên 3-fospho-5-pirophosphomevalonate bi rengek hêşîn têne diyar kirin. Di kortikên çarê de navbeynê hîpotzîkî ye.
Stage (3). Condensation ya şeş yekîneyên isoprene çalak kirin ku bibin squalene. Isopentenyl pirofosphate û dimethylallyl pyrophosphate niha li ber kondensasyonê serê-to-tail diçin, di nav de ku yek koma pyrophosphate tevdigerin û zincîreke 10-karbon tê de - geranyl pyrophosphate (Fig. 21-36). (Pyrophosphate serî li ser serî dide.) Geranyl pirofosphate li bin kondensasyonê serî-ber-li jêr bi isopentenyl pyrophosphate, û formek navberî 15-karbonê derbas dibe. farnesyl pirophosphate. Di paşiya paşîn de, du molekulên farnesyl pirofosfate "serê tozê" li hev dikin, herdu komên fosfatê jêkirin - avakirin squalene.
Hêjar 21-36. Avakirina squalene. Struktura squalene ku tê de 30 atomên karbonê pêk tê di dema kondensên serfiraziyê de yên ku ji hêla blokên isoprene (pênc-karbon)) ve têne çalak kirin.
Navên hevbeş ji bo van navberan ji navên çavkaniyên ku ji wan pêşî ve hatin tewandin. Geraniol, pêkveyek ji rûnê gûzê, xwediyê aramiyek gewrik e, û farnesol, ku di nav rengên acarnia farnesa de tê dîtin, xwedan aromaya qurmik e. Piraniya bîhnên nebatê yên xwezayî têkildarin komeleyên ku ji blokên isoprene hatine çêkirin. Squalene, pêşî ji kezebê shark (cûreyên Squalus) tê veqetandin, ji 30 atomên karbonê pêk tê: 24 atomet di zincîra bingehîn de û şeş atomên di nav cîhgirên metal de.
Stran (4). Veguheztina squalene li çar rûkên nukleoyek steroîd. Li fig. 21-37 bi zelalî tê dîtin ku strûka zincîra squalene, û stêrolîn - cyclic. Hemî stêrol xwedî çar rîskên kondensê ne ku nucleya steroîdoyê pêk tîne, û hemî jî alkolên bi koma hîdroksîl a li atomê C-3 ne, ji ber vê yekê navê Englishngilîzî sterol dikin. Di bin çalakiyê de squalene monooxygenase yek atomek oksîjenê ji O di dawiya zincîra squalene de tê zêdekirin 2 û epoksîdek pêk tê. Vê enzîmê oxidase ya din a karûbarê tevlihev e (lê zêde bike 21-1), NADPH atomek oksîjenê ya din ji O kêm dike 2 ber H2 O. Tiştên Duqat ên Hilberê squalene-2,3-epoxide arastekirin da ku reaksiyonek berbiçav a pêgirtî çêbibe zincîrek epoksîdê ya squalene li avahiyek cyclic çêbike. Di hucreyên heywanan de, ev cîklasyonê dibe sedema avakirina lanosterol ku tê de çar rings taybetmendiya navokiya steroîdî heye. Wekî encamek, lanosterol bi navgîniya hejmarek nêzîkî reaksiyonê ve di nav kolesterolê de tête guheztin, ku di nav wan de koçberiya hin komên metal û derxistina hinên din jî heye. Danasîna vê riya ecêb a biyolojiyê, ku yek ji wan a herî dijwar e, tê zanîn ji hêla Conrad Bloch, Theodore Linen, John Cornfort û George Popiak di dawiya 1950-an de.
Hêjar 21-37. Girtina ring zivirî squalene linear vedigire nav core steroîdek kondensîv. Qonaxa yekemîn ji hêla oxidase ve bi karûbarek tevlihev (monooxygenase) ve tête katalîzekirin, ku kozobstrateya wê N AD PH ye. Hilber epoksîdek e, ku di qonaxa paşîn de rêve dibe ku bingehek steroid ava bike. Hilbera dawî ya van reaksiyonan di hucreyên heywanan de kolesterolê ye; di organîzmayên din de sterolên ku hinekî ciyawaz in ji wê pêk tê.
Kolesterol di nav hucreyên heywanan de taybetmendiyek sterol e, nebatan, fungî û protînolan sterolên din ên wekhev hilberînin.
Ew heman rêça hevrikê bikar tînin da ku bibin squalene-2,3-epoxide, lê piştre rê hinekî dudil dibin, û stolên din jî têne ava kirin, wek mînak di gelek nebatan de sigmasterol û ergosterol di nav qulikan de (Fig. 21-37).
Mînak 21-1 Mesrefên Enerjiyê ji bo Hevberdana Squalene
Mesrefên enerjiyê (wekî wekî molekulên ATP têne destnîşan kirin) ji bo yekbûna molekula squalene çi ye?
Areserî. Di sinteza squalene ji acetyl-CoA de, ATP tenê di qonaxa ku mevalonate veguherîne wekî pêşekek çalak a isoprene squalene çalak tête derbas kirin. Ji bo avakirina molekulek squalene, şeş molekulên isoprene çalakkirî hewce ne, û sê molekulên ATP hewce ne ku ji bo her molekulê çalakkirî hilberînin. Bi tevahî, 18 molekulên ATP li ser hevsengiya yek molekulê squalene derbas dibin.
Komeleyên kolesterol di laş de ne
Di vertebrates de, mîqdarên mezin ên kolesterolê di kezebê de synthet têne çêkirin. Hin kolesterolê ku li wir tê hevber kirin di nav mizgeftên hepatocytes de cih digire, lê ew bi piranî di yek ji sê formên wê de tê derxistin: biliary (bile) kolesterol, asîdên bilêl an estereya kolesterolê. Acîdên bilêlê û xwêyên wan dertelên hîdrofîlîk ên kolesterolê ne, ku di kezebê de têne heval kirin û di vesazkirina lîpîdan de hevkariyê dikin (Mêze. 17-1). Esters of cholesterol di çalakiyê de di kezebê de hate avakirin acyl-CoA-cholesterol-acyltransferase (ACAT). Vê enzîmê katalîzasyona veguhaztina mayînek asîdê ya rûnê ji hevoksîme A di koma hîdroksîl a kolesterolê de (Fig. 21-38) katalîzasyon dike, û veguhestina kolesterolê vediguheje formek hîdrofobîk. Eserên kolesterolê yên di hucreyên lîpoproteîn ên razandî de ji hêla kolesterolê ve bi karanîna kolesterolê têne avêtin an jî di kezebê de têne hilgirtin bi tûşên din têne veguhestin.
Hêjar 21-38. Pîrozkirina kolesterolê. Etherification ji bo hilanîn û veguhestinê kolesterolê wekî formek hîdrofobîk a hêj pirtir dibe.
Kolesterol ji bo tevna tewra organîzma heywanek mezin a ku ji bo hevsengiya mizgeftan pêdivî ye, û hin organan (mînakî, giyayên adrenal û zayendên cinsî) kolesterolê wekî pêşgirek ji bo hormonên steroîdî bikar tînin (ev dê li jêr were nîqaş kirin). Kolesterol di heman demê de pêşekek e ku vîtamîn D jî be (Fam. 10-20, v. 1).
Kolesterol û lîpîdên din lipoproteinsên plazayê digirin
Kestir û kolesterolê aster, mîna triacylglycerols û fosfolîpîd, di pratîkê de di nav avê de nezelandî ne, di heman demê de, ew pêdivî ye ku ew ji tûşika ku ew di wan de hatine teşxîskirin bikeve nav tozên ku dê lê bên hilanîn an vexwarin. Ew ji hêla xwînê ve wekî şiklê têne rêve kirin lipoproteinsên plazma xwînê - kompleksên makromolekuler ên proteînên nexşeya taybetî (apolipoproteins) bi fosfolîpîdan, kolesterolê, kolesterolê estêr û triacylglycerolên ku di van kompleksan de hene di navbendên cihêreng de hene.
Apolipoproteins ("apo" xwe bi proteîna lîpîdê vedihewîne) bi lîpîdan re hevber dike da ku ji gelek parçeyên lipoprotein re parçe bike - kompleksên spherîkî yên bi lipîdên hîdrofobîk ên li navendê û zincîreyên amînoyî yên hîdrofîlîkî li ser rûyê erdê (Fig. 21-39, a). Li gel tevlihevkirina lîpîdan û proteînan, parçeyên dendikên cûda têne avakirin - ji chylomicrons heta lîpoproteînên dendava bilind. Van perçeyan dikarin ji hêla ultrasentrifugation (Tab. 21-1) ve bên veqetandin û bi dîtina mîkroskopiya elektronîkî ve têne xuyang kirin (Figure 21-39, b). Her perçeyek lipoproteins çalakiyek taybetî dike, ku ji hêla cîhê synthetic, pêkanîna lipîd û naveroka apolipoprotein ve tête kirin. Qasî 10 apolipoproteîneyên cihêreng di plazma xwînê ya mirovan de hatin dîtin (Tab. 21-2), ku di mezinahiyê de, reaksiyonên bi angodîpên taybetî re, û belavbûna taybetmendî di çînên cûda yên lipoproteinsê de têne dîtin. Van pêkhateyên proteînê wekî madeyên nîşangiran lîpoproteînan bi laşên taybetî re vedihewînin an enzimayên çalak dikin ku li ser lipoproteins tevdigerin.
Table 21-1. Lîpoproteînînên plazma mirovî
Berhevok (girseya girseyî,%)
r = 513,000). Beşek ji LDL-ê xwedan nêzîkê 1,500 molekulên esterê kolesterolê ye, li dora vê gore 500 heb molekulên kolesterolê, 800 molekulên fosfolipî û yek molekulê apoB-100 heye. b - çar çînên lipoproteins, bi mîkroşek elektronîkî têne xuyang kirin (piştî xuyangiya neyînî). Clockwise, ku ji nîgara çepê ya jorîn dest pê dike: chylomicrons - bi diameter 50 û 200 nm, PL O NP - ji 28 heta 70 nm, HDL - ji 8 heta 11 nm, û LDL - ji 20 heta 55 nm. Taybetmendiyên lipoproteînan di sifrê de têne dayîn. 21-2.
Chylomicrons, di Sec. 17, triacylglycerolsên xwarinê yên ji kûçikê veguhestin tozên din. Van lipoproteinsên herî mezin in, wan xwedî dendika herî nizm û naveroka xweya herî bilind a triacylglycerols in (binihêrin Fig. 17-2). Chylomicrons di ER-ê de hucreyên epîtelî qulikê zikê piçûktir dibin, hingê derbasî pergala lîmfatîkê dibin û derbasî nav xwînê dibin û bi venika subclavian çepê vedigerin. Apolipoproteinsên chylomicron hene apoB-48 (ji bo vê polê lîpoproteîn bêhempa ye), apoE û apoC-II (Tab. 21-2). AroC-II lipaprotein lipase di capillaries of tîpa adipose, dil, masûlkeya skeletal û zikê mestîkê lactating de çalak dike, bi vî rengî re peydakirina asîdên laş ên belaş ên li van tansiyonan peyda dike. Bi vî rengî, chylomicrons acîdên xwê yên laş vedigirin nav tûşan, li ku derê wê wekî şewitandin bêne hilanîn an hilanîn (Fig. 21-40). Materyalên chylomicron (bi gelemperî ji triacylglycerolan têne derxistin, lê hîn jî kolesterol heye, apoE û apoB-48 hene.) Bi hêla xwînê ve diçû nav kezebê. Di kezebê de, receptor bi apoE re dimînin ku di nav rezên chylomicron de maye û bi navgîniya endocytosis re digihîje destê xwe. Di hepatocytes de, van mayînan kolesterolê ku ew tê de berdan dikin û di lîzozoman de têne hilweşandin.
Table 21-2. Apolipoproteins lipoproteinîza plasma mirovan
Fonksiyon (heke tê zanîn)
L CAT çalak dike, bi veguhastinê ABC re têkilî dike
L CAT disekine
L CAT, veguhestina kolesterolê / zelalbûnê çalak dike
Bi receptorê LDL ve girêdayî ye
Chylomicrons, VLDL, HDL
Chylomicrons, VLDL, HDL
Chylomicrons, VLDL, HDL
Paqijkirina mayîndanên VLDL û chylomicron dest pê dike
Gava ku xwarin ji acîdên xwînê bêtir digire jixwe niha dikare wekî şewitandinê were bikar anîn, ew di kezebê de digihîjin triacylglycerolan, ku bi apolipoproteinsên taybetî re parçeyek pêk tê. lîpoproteînên tîrêjê pir kêm (VLDL). Karbohîdartên zêde di kezebê de jî dikarin li triacylglycerolan werin veguheztin û wekî VLDL bêne şandin (Fig. 21-40, a).Digel triacylglycerolan, fraksiyona VLDL di hinge de kolesterol û estrîdên kolesterolê, û her weha apoB-100, apoC-1, apoC-II, apoC III û apoE heye (Table 21-2). Van lipoproteinan jî bi xwînê ji kezebê tê vegirtin toza masûlkeyê û adipose, ku, piştî ku lipoprotein lipase ji hêla apo-C II ve tête çalak kirin, acîdên rûnê yên belaş ji triacylglycerolên ji perçê VLDL têne derxistin. Adipocytes acîdên laş ên belaş digirin, dîsa di nav wan hucreyên triacylglycerolan de digirin, yên ku di van hucreyan de têne hilgirtin di formên tevnêdanên lîpîdê de (daketin), myocytes, berevajî, yekser acîdên xwînê oxid dikin da ku enerjiyê hilberînin. Piraniya mayînên VLDL ji hêla hepatocytes ve ji tîrêjê têne derxistin. Nêzîkbûna wan, bi ajalên kîlomrîkî re têkildar e, bi nav receptoran re navber dibe û bi hebûna apoE di mayînên VLDL ve girêdayî ye (di nav 21-2. De, têkiliya di navbera apoE û nexweşiya Alzheimer de tê diyar kirin).
Hêjar 21-40. Veguhestina lipoproteins û lîpîd, û - lipîp bi hêla xwînê ve di forma lipoproteins de têne veguheztin, ku di nav çend fraksiyonan de bi fonksiyonên cûda û pêkanîna proteîn û lîpîdeyên cûda re têne hev kirin (Table 21-1, 21-2) û li gorî draviya van fractions têne hev kirin. Lîpîdên xwarinê di nav chylomicrons de têne hevgirtin, piraniya triacylglycerolên ku di wan de hene digel lipoprotein lipase têne avêtin adipose û masûlkeya laşê di kapilar de. Mûkên chylomicron (bi piranî proteîn û kolesterolê heye) bi hepatocytes ve têne girtin. Lîpîdên endogjen û kolesterolê ji kezebê têne şandin adipose û masûlkeya laşê di forma VLDL de. Ragihandina lipîdên ji VLDL (bi hev re windakirina hin apolipoproteins) hêdî hêdî VLDLP li LDL veguherîne, ku kolesterolê digihîje teşeyên derveyî hepatîk an jê re vedide li kezebê. Kezeb mayînên VLDL, LDL û yên mayî yên kîlomîkrûnên ji hêla endocytosis-navgîniya receptor ve digire, digire. Kolesterolê zêde di nav tûşên extrahepatîk de, bi şiklê LDL vedigere kezebê. Di kezebê de, pişkek kolesterolê di nav salokên bilîze de vedigire. b - Nimûnên plazma xwînê ku piştî birçîbûnê (çep) û piştî xwarinê xwarinê bi naveroka bilind a rûn (rast) ve hatî girtin. Chylomicrons ku bi xwarina xwarinên derman têne avakirin şahîdê bi plasma re şahînetek derveyî dide şîrê.
Bi windakirina triacylglycerols re, beşek VLDL li rezberên VLDL veguherîne, ku jê re dibêjin lipoproteinsên dendikê navbirî jî (VLDL), hêj bêtir rakirina triacylglycerolan ji VLDL dide. lipoproteins (dans) (tab. 21-1). Dabeşa LDL, ku bi kolesterol û esterên kolesterolê pir dewlemend e, û di nav wan de jî APB-100 jî heye, kolesterolê digihîne teşeqeyên derveyî hepatik ên ku receptorên taybetî digirin ku apoB-100 li ser melzemeyên plazma xwe nas dikin. Van receptor navber dike ku meriv digihîje kolesterolê û esterên kolesterol (wekî li jêr têne diyar kirin).
Tevde 21-2.AllEllên ApoE hebuna nexweşiya Alzheimer diyar dike
Di nav nifûsa mirovî de, sê varyantên naskirî (sê alelî) yên jeneratorê kodkirina apolipoprotein E. Ji alelên apoE yên liElo, li mirovan, alele APOEZ herî gelemperî ye (nêzîkî 78%), allelên APOE4 û APOE2, bi rêzdarî 15 û 7% in. Allele APOE4 nemaze taybetmendiya mirovên bi nexweşiya Alzheimer e, û ev têkilî dihêle ku pêşbazî hebûna nexweşiyê bi îhtîmalek mezin pêşbîn bike. Kesên ku APOE4 mîrîtî kirine, rîskek mezin ê pêşxistina nexweşiya dereng Alzheimer e. Mirovên ku ji bo APOE4 homozygous 16 car in ku nexweşî pêşve dibin, temenê navînî ya kesên nexweş dikevin nêzîkê 70 salî ye. Ji bo kesên ku du kopiyên AROEZ mîras dikin, berevajî, temenê navîn ê nexweşîya Alzheimer 90 sal derbas dike.
Bingeha molekul a ji bo têkiliya di navbera apoE4 û nexweşiya Alzheimer de hîn ne diyar e. Wekî din, hîn jî ne diyar e ka apoEE4 çawa dikare li mezinbûna kordoyên amyloid bandor bike, yên ku eşkere eşkere sedema bingehîn a nexweşîya Alzheimerê ne (binihêrin li Fig. 4-31, v. 1). Têgotin li ser rola mumkun a apoE di stabîlbûna struktura kîtoskeleton ya nehûnan de balê dikişîne. Proteînên apoE2 û apoEZ bi hejmarek proteînan ve girêdayî ye ku bi mûrotubulên neuronan re têkildar dibin, dema ku apoE4 ve na girêdide. Ev dikare mirina neuronan zûtir bike. Her çi dibe bila bibe ev mekanîzmek derkeve holê, van dîtinan hêvî dikin ku em têgihiştina me ya li ser fonksiyonên biyolojîkî yên apolipoproteins berfireh bikin.
Cureya çaremîn ya lipoproteins - lipoproteînên bi danseriya bilind (HDL), vê fraksiyonê di nav kezeb û zikê piçûk de bi formên piçûk ên proteîn ên dewlemend pêk tê ku tê de kolesterolê kêm kêm heye û ji esterên kolesterolê ve bi tevahî azad e (Fig. 21-40). Dabeşa HDL li apoA-I, apoC-I, apoC-II û apolipoproteinsên din hene (Table 21-2), û her weha lecithin-cholesterol-acyltransferase (LC AT), ku katalîzekirina avakirina kestên kolesterolê ji lecithin (phosphatidylcholine) û kolesterolê (Fig. 21-41). L CAT li ser astê hûrguliyên HDL-yê ku nû hatine avakirin re kolesterolê chîlomîkron û fosfatidylcholîn û VLDL vedihewîne nav estetikên kolesterolê, ku dest bi pêkanîna nucleus dikin, û dest bi avakirina nucleus dikin, û hûrên damezirandî yên HDL-yê yên nû ve hatî damezirandin li parçeyên hêjayî yên HDL-ê gihîştî ye. Vê lipoproteînê ku bi kolesterolê dewlemend e vedigere kezebê, ku kolesterolê jê re "veqetandî" ye, hinekî vê kolesterolê di nav saloxên bilez de tê guheztin.
Hêjar 21-41. Nerazîbûna ku ji hêla lecithin-cholesterol-acyltransferase (L CAT) ve hate katal kirin. Vê enzîmê li ser rûyê hûrguliyên HDL-ê heyî ye û bi apoA-1 (pêkvekarek ji parçêya HDL-ê) tête çalak kirin. Estereyên kolesterolê di hundurê hûrikên HDL-yê nû de hatî avakirin, wan digihîje HDL-a gihîştî.
HDL dikare di nav kezebê de ji hêla endocytosis-receptor-navîn ve were vesazkirin, lê bi kêmanî hindek kolesterolê HDL bi mekanîzmayên din re tê radestkirin li tîrêjên din. Parzûnên HDL dikarin bi proteînên receptorên SR - BI re li ser mizgefta plasma ya hucreyên mizgeftê û di tewra steroidogenic wekî giyayên adrenal de girêdin. Van receptor endocytosis navberê nakin, lê veguheztina kolesterolê û lîpîdên din ên felqeya HDL di hucre de veguhastina parçe û bijartî ne. Dabeşa HDL ya "hilweşandî" hingê dîsa dikeve nav lepên xwînê, li ku tê de beşên nû yên lîpîdan ji kîlomîkrûn û rezên VLDL pêk tê. Di heman HDL de dikare kolesterolê ku di nav tûşên derveyî hepatikê de hatî hilanîn girtin û wê ji hêla derewan ve veguhezîne veguhestina kolesterolê reverû (Fig. 21-40). Di yek ji vebijarkên veguhestina berevajî de, têkiliya encama HDL-ya ku di nav hucreyên dewlemend ên kolesterolê de receptorên SR-BI pêk tê, dest bi belavkirina pasîf ya kolesterolê ji axa hucreyê dikeve nav hucreyên HDL, ku piştre kolesterolê vediguhêze nav kezebê. Di vebijarkek din a veguhastina berevajî de di hucreyek kolesterolê ya dewlemend de, piştî zelalkirina HDL, apoA-I bi veguheztina çalak, proteîna ABC re têkilî datîne. ApoA-I (û dibe ku HDL) bi endocytosis ve tê zexm kirin, dûv re dîsa sekinî, bi kolesterolê re, ku li kezebê tê veguheztin, hatiye girtin.
Protein ABC1 beşek ji malbatek mezin a karwanên gelek dermanan e, ev carî carinan wekî veguhêzerên ABC têne binav kirin, ji ber ku ew hemî kasetên ATP-binding (ATP - kasetên binding) hene, wan jî du serwerên transmembrane bi şeş helîsên transmembrane hene (binihêrin li chap. .11, v. 1). Van proteînan bi gelek çalakî veguhestin gelek ion, amino acîd, vîtamîn, hormonên steroîdî û xwêya bilîze. Nûnerê din ê vê malbatê yê karwanan proteîneya CFTR e, ku, bi fibrosisê cistîk re, zirarê digire (binihêrin. 11-3, v. 1).
Estereyên kolesterolê di hundurê hucreyê de bi navgîniya endocytosis-receptor-navîn ve têkevin
Her perçek LDL di nav xwînê de apoB-100 heye, ku ji hêla proteînên taybetî yên receptorên erdê ve tête nas kirin -Receptorên LDL li ser hucreyên mizgeftê ku divê kolesterol bigire. Girêdana LDL bi receptora LDL re endocytosis dest pê dike, dibe sedema ku LDL û receptorê wê di hundurê hucreyê de bi endosome ve bimeşe (Fig. 21-42). Endosome di dawiyê de bi lysosome re têkildar dibe, ku di nav wan de enzimên ku esterên kolesterolê hîdrolîze dikin, çîterosol û asîdên fêkiyan berdidin nav cîtosolê. ApoB-100 ji LDL jî şikestin da ku amîno asîdên ku di nav cîtosolê de têne sekinandin ava bikin, lê receptorê LDL ji hilweşînê dûr dixe û vedigere asta hucreyê da ku dîsa beşdarî navberkirina LDL bibe. ApoB-100 di VLDL de jî heye, lê domaina peywirêdana wê ne mimkun e ku têkeve ser receptorê LDL; veguheztina VLDLP-ê li LDL-yê qada girêdana receptor-ê dikeve nav apoB-100 gihîştî. Ev riya veguhastina kolesterolê ya xwînê û endocytoza mîdyaya receptor-ê ya wê di nav tûşên armanckirî de ji hêla Michael Brown û Joseph Goldstein ve hatî vexwendin.
Michael Brown û Joseph Goldstein
Hêjar 21-42. Girtina kolesterolê ji hêla endocytosis-navgîniya receptor ve.
Kolesterolê, ku bi vî rengî hucreyan vedike, dikare di nav mûmanan de were veqetandin an ji hêla ACAT (Fig. 21-38) ve ji nû ve ji bo hilanînê di cytosolê de di nav kûvikên lîpîdê de were veqetandin Gava ku di tewra LDL ya xwînê de kolesterol heye ku tê de heye, berhevkirina kolesterolê zêde intracellular bi kêmkirina rêjeya synthesiya wê tê asteng kirin.
Receptora LDL jî bi apoE ve girêdide û di pêşîlêgirtina kîlomîkrûn û mayînên VLDL de ji hêla kezebê ve xwedî rolek girîng dileyize. Lêbelê, heke receptorên LDL nayên peyda kirin (wek mînak, di moşena tepikandinê de bi navgîniya LDL ya receptor a wenda), mayînên VLDL û kîlomîkrûn hîn ji hêla kezebê ve tête zexm kirin, her çend LDL jî nebes. Vê yekê hebûna pergalek rezervê ya arîkar ji bo endocytosis receptor-navgîniya VLDL û mayîndanên chylomicron nîşan dike. Yek ji receptorên rezervan proteîneya LRP (proteîna têkildar bi lipoprotein) e, ku bi receptorên lipoprotein re têkildar e, ku bi apoE û hejmarek ligandên din ve girêdayî ye.
Levelsend rêjeyên rêziknameya biyolojiya kolesterolê
Pêkolîniya kolesterolê pêvajoyek tevlihev û bi enerjî biha ye, ji ber vê yekê diyar e ku laş jêhatî ye ku xwediyê mekanîzmayekê ji bo rêzgirtina kansera kolesterolê, ku di nav xwe de tiştê ku bi xwarinê tê re têkildar dike. Di nav kemikan de, hilberîna kolesterolê bi hêla girêka intracellular ve tê rêve kirin
kolesterol û hormonên glukagon û însûlîn. Qonaxa veguherîna HMG - CoA to mevalonate (Fig. 21-34) bi lez di riya metabolê ya avakirina kolesterolê de (xala sereke ya rêziknameyê) de sînor dike. Ev reaksiyon ji hêla redaksazasyona HMG - CoA ve tête katalîzekirin. Rêzikname di bersivê de guherînên di asta kolesterolê de ji hêla pergala rêwerzkirina veguhêzbar a hêsan a ji bo genê kodkirina HMG - CoA reductase bi navgîn e. Ev gen, bi hev re ji zêdetirî 20 genên din ên enzîmkirina kodkirinê ku tê de têkildarbûn û tevlîhevkirina kolesterol û acîdên xwê yên nexwendandî hene, ji hêla malbatek piçûktir a proteînan ve bi navê proteînan tête kontrolkirin, ku bi elementa sterol-regulatorê ya çêkirina proteînê re têkilî ne (SREBP, elementa regulasyonê ya sterol bi proteînan ve girêdide). . Piştî synthesiyê, ev proteîn di retikulasyona endoplazmîkî de têne danîn. Domana SREBP ya solînal a yekane ya çareserkirî wekî aktîfkirina transkriptasyonê bi karanîna mekanîzmayên ku di Ch de têne vegotin bikar tîne. 28 (v. 3). Lêbelê, ev qada gihîştina nucleus nîne û nabe ku beşdarî çalakiya genê bibe heya ku ew di molekulê SREBP de bimîne. Ji bo aktîfkirina transkrîpta giyayê HMG - CoA reductase û genên din, qada transkrîjîker a çalak ji nav SREBP ya mayîn bi veqetandina proteolîtîk ve tê veqetandin. Dema ku kolesterol bilind e, proteînên SREBP neçalak in, li ser ER di kompleksê de bi proteînek din a bi navê SCAP (SREBP - proteînek çalak a valakirinê) sekinîn (Fig. 21-43). Ew SCAP e ku kolesterolê û hejmarek sterolên din vedihewîne, wekî senaryoyek sterol tevdigere. Dema ku asta sterol zêde be, kompleksa SCAP - SREBP dibe ku bi proteînek din re têkilî bike, ku tevahiya tevliheviyê di ER-ê de digire. Gava ku asta steroşên di hucreyê de diherike, guherîna konformasyonê li SCAP dibe sedema windakirina çalakiya ragirtinê, û kompleksa SCAP - SREBP di hundurê venusan de derbas dibe kompleksa Golgi. Di kompleksa Golgî de, proteînên SREBP du caran bi du proteînên cûda re têne qewirandin, sêwirana duyemîn jî qada amîno-termînalê berdide nav cîtosolê. Vê domainê ber bi nucleus ve diçe û veguherandina genên hedef çalak dike. Domana proteîna SREBP ya amîno-termînal nîv-jiyanek kurt heye û ji hêla proteasomes ve zûde tê hilweşandin (Fik. 27-48, t. 3). Gava ku asta sterol bi têra xwe bilind dibe, serbestberdana proteolîtîk a domên proteîna SR EBP bi amînodîn re dîsa tê asteng kirin, û hilweşîna proteasome ya domên çalak ên heyî rê li ber girtina bilez a genên armanc digire.
Hêjar 21-43. Activalakkirina SR EBP. Proteînên SREB P bi têkiliyek bi hêmanek birêkûpêk a sterol (rengê kesk), rasterast piştî syntetîzasyonê, li ER tête navandin, bi S CAP (rengê sor) kompleksek ava dikin. (N û C ji proteîn re amine û karboxyl destnîşan dikin.) Di rewşa sînorkirî ya S-CAP de, proteînên SRE BP neyekser in. Gava ku asta stêrol kêm dibe, kompleksa SR EBP-S CAP koçî kompleksa Golgî dibe, û proteînên SR EBP dûv re ji hêla du proteînên cûda ve têne şkestin. Domainê proteîner a amînoîdê ya SR EBP ya rizgar dibe ku li nucleus koçber dibe, li wir ew transkrîpta genên bi binpêkirina sterol çalak dike.
Sintestiya kolesterolê ji hêla gelek mekanîzmayên din ve jî tê rêve kirin (Fig. 21-44). Kontrola Hormonal bi guhartina kovalent a NM red-razaase G-CoA re têkilî ye. Vê enzîmê di formên fosphorylated (neçalak) û dephosphorylated (çalak) de heye. Glucagon fosforylasyonê (înkarkirina) enzîmê diguhêzîne, û însûlînê dephosphorylation pêşve dike, enzîmê aktîv dike û dilsozê hevsengiya kolesterolê dike. Hûrbûna kolesterolê zêde intracellular a kolesterolê ASAT çalak dike, ku zêdebûna kolesterolê ji bo depokirinê zêde dike. Di dawiyê de, astên bilind ên kolesterolê selefî veguherandina giyayê ku receptorê LDL vedigire, hilberîna vê receptorê kêm dike û, ji ber vê yekê, şînkirina kolesterolê ji xwînê kêm dike.
Hêjar 21-44. Rêkeftina asta kolesterolê ji bo hevsengî û gerdana kolesterolê ji xwarinê re hevsengiyek peyda dike. Glucagon fosphorylation (asaktivation) ya NM G-CoA reductase hêsantir dike, însulîn dephosphorylation (çalakkirin) pêşve dike. X - metabolên kolesterolê yên naskirî yên ku proteololîzasyona NM G -CoA reductase stimul dikin.
Kolesterolê ya nebatkirî dikare bibe sedema nexweşiyek cidî li mirovan. Gava ku tevahiya kolesterolê sintisandî û kolesterolê ku ji xwarinê hatî wergirtin ji mîqdara ku ji bo meclîsa mizgeftê tê xwestin, ji hevberdana mêweyên bilêl û steroîdan zêde dibe, dûbareyên patholojîk ên kolesterolê di navbêna xwînê de (plaqên atherosclerotic) dibe ku xuya bibe, ku rê li ber astengiya wan (atherosclerosis) vedike. Li welatên pîşesazker, ji ber astengkirina aranjonên koroneriyê sedema sereke ya mirinê ye. Pêşveçûna atherosclerosis bi rêjeyek bilind a kolesterolê xwînê re têkildar e û bi taybetî bi asta kolesterolê re ya ku bi parçeya LDL re veguhestî ye, û astek bilind a xwîna HDL, berevajî, bi xweşbînî bandorê li rewşên xwînê dike.
Bi hîpertocholesterolemia mîras (kêmasiyek genetîkî), asta kolesterolê xwînê pir zêde ye - atherosclerosis giran di van mirovan de jixwe di zaroktiyê de pêş dikeve. Ji ber ku kêmasiyek LDL ya mêtînger e, têgihiştinek têkildar-bi navgîn a receptor-navgîn a LDL kolesterolê pêk tê. Wekî encamek, kolesterol ji xwînê nehatiye avêtin, ew çêdike û di avakirina plakayên atherosclerotic de têkildar dibe. Tevnehevbûna kolesterolê endogjenî di nav xwînê de zêde dibe, ji ber ku kolesterolê jêzêde jelenîşîn nekeve nav hucreyê da ku hevsengiya intracellular bixebitîne (Fig. 21 -44).Ji bo dermankirina nexweşên bi hîpertocholesterolemia mîras û yên nexweşiyên din ên bi ser bilindbûna kolesterolê serum ve girêdayî ye, polên statîn têne bikar anîn. Hin ji wan ji çavkaniyên xwezayî têne wergirtin, û yên din ji hêla pîşesaziya dermanê ve têne sêtandin. Statîn bi mevalonate re wekhev in (zêde bikin 21-3) û frensiyonên redaksazasyona NMS-CoA-yê re pêşbazkar in.
Addendum 21-3. Derman. Hîpoteza lipid û çêkirina statînan
Nexweşiya dil a koroner (CHD) sedema sereke ya mirinê li welatên pêşkeftî ye. Kûrkirina arteriyên koronar ên ku xwînê li dil digire di encama avakirina depoyên rûnê yên bi navê plaqên atherosclerotic de pêk tê; van plakeyan digihîjin kolesterol, proteînên fibrillar, kalsiyûm, clotên trombîleyê, û dabeşên hucreyê. Di sedsala XX. Li ser têkiliya di navbera obstruksiyonê arterial (atherosclerosis) û kolesterolê xwînê de nîqaşek aktîf hebû. Van nîqaşan û lêkolînên aktîf ên di vî alî de rê li ber afirandina dermanên bi bandor ên ku kolesterolê kêmtir digirin.
Di sala 1913-an de, N..N Anichkov, zanyar û pisporê rûsî yê zana di warê patholojiya ceribandinî de, xebatek weşand ku tê de wî nîşan da ku rahîbên ku bi xwarinên dewlemend ên kolesterolê têne xilas kirin zirarê digihîje nav lepên xwînê yên ku di plakayên atheroscleroticê de di devikên pîr û kalên mirovan de derdikevin. Anichkov lêkolîna xwe ji bo çend dehsalan pêk anî û encam di kovarên baş ên rojavayî de weşand. Mixabin, daneyên wî ne bûn bingeha modelek ji bo pêşkeftina atherosclerosis di mirovan de, ji ber ku di wê demê de hîpotezê guncan bû ku ev nexweşî encamek xwezayî ya pîrbûnê ye û nayê asteng kirin. Lêbelê, delîl hêdî hêdî têkiliyek di navbera kolesterolê serum û pêşkeftina atherosclerosis (hîpoteza lîpîdê), û di salên 1960-an de berhev bû. hin lêkolîneran bi eşkere gotin ku ev nexweşî dikare bi dermanan were derman kirin. Lêbelê, niqaşa berevajî heya weşana 1984 li ser encamên lêkolînek berfireh a rola kolesterolê ya ku ji hêla Enstîtuya Tenduristî ya Neteweyî ya Amerîkî ve hatî çêkirin (Ceribandina Pêşîlêgirtina Pêşîn a Coronary) ve hebû. Di statîstîk de kêmbûnek girîng a kêmbûna enfeksiyonê myocardial û stokên bi kêmbûna kolesterolê xwînê de hate xuyang kirin. Di vê lêkolînê de ji bo kêmkirina kolesterolê, kolesterolê, resenek guhartina anionê ya ku acîdên bilîze girêdide, hate bikar anîn. Encam, lêgerîna ji bo dermanên nû, dermanên bijartî yên pirtir xurtir kir. Divê ez bibêjim ku di cîhana zanistî de, gumanên li ser rastbûna hîpoteza lîpîdê bi tevahî tenê bi hatina statins di dawiya salên 1980-an de - destpêka 1990-an, bi tevahî winda bûn.
Yekem statîn ji hêla Akira Endo ve li Sankyo li Tokyo hate kifş kirin. Endo xebata xwe di sala 1976 de weşand, her çend ew çend salan bi pirsgirêka metabolîzma kolesterolê re mijûl bû. Di sala 1971 de, wî pêşniyar kir ku dibe ku frensiyonên synthesiya kolesterolê di nav wê demê de li hilberînerên mûzîkê yên antîbîotîkan jî bêne xwendin. Ji bo xebata dijwar a çend salan, wî ji zêdetirî 6,000 çandên mûzîkê yên cûda re analîz kir, heya ku ew gihîşt encamek erênî. Kompleksa encam jê re compactin hate gotin. Vê naverokê di kûç û monkeyan de kolesterol kêmtir kir. Van lêkolînan bala Michael Brown û Joseph Goldstein ji Zanîngeha Teksas a Başûr-rojavayî ya Zanîngeha Texas girt. Brown û Goldstein, ligel Endo, lêkolînek hevpar dest pê kirin û daneyên xwe piştrast kirin. Serkeftinên mezin ên ceribandinên klînîk ên yekemîn pargîdaniyên dermanê di pêşveçûna van dermanên nû de beşdar kirin. Li Merck, tîmek bi serokatiya Alfred Alberts û Roy Wagelos pêşangeheke nû ya çandên mûzîkê dest pê kir û, wekî encama analîzkirina tevahî 18 çandan, dermanek din a çalak dîtin. Jêja nû jê re lovastatin tê gotin. Lêbelê, di heman demê de, bi berfirehî dihatin bawer kirin ku rêveberiya dozên bilind ên kompaktîn bi kûçikan re dibe sedema pêşveçûna kanserê û lêgerîna statên nû di 1980-an de. hatiye sekinandin. Lêbelê, di wê demê de, nehfên bikaranîna statîneyan ji bo dermankirina nexweşên bi hiperkolesterolemia malbatî jixwe diyar bûn. Piştî gelek şêwirmendiyê bi pisporên navneteweyî û Rêveberiya Xwarin û Dermanan (FDA, USA), Merck dest bi pêşvexistina lovastatin kir. Lêkolînên berfireh ên li ser du deh deh salên pêşîn de bandora kanserojenîkî ya lovastatin û nifşa nû ya dermanên ku piştî wê xuya nebûne eşkere kirin.
Hêjar 1. Statîn ji reduktaza NM G-CoA rehîner in. Berhevoka struktura mevalonate û çar hilberên dermanî (statîn) ku çalakiya kêmkirina NM G -CoA reductase asteng dike.
Statins çalakiya HMG - CoA - reductase sekinîne, mimkunekirina strukturê mevalonate, û bi vî rengî hevsengiya kolesterolê asteng dike. Li nexweşên bi hypercholesterolemia ya ku ji ber kêmasiyek di yek kopiyek ya giyayê receptor LDL de, dibe sedema girtina lovastatin, asta kolesterolê ji% 30 kêm dibe. Derman di kombînasyona bi resinsên taybetî yên ku bi acîdên bilîze ve girêdide û di pêşîlêgirtina wan a berevajî ya ji kêzikan de jî pêşdetir e.
Niha, statins bi piranî ji bo kêmkirina kolesterolê plazma xwînê tê bikar anîn. Gava ku derman derman bike, pirs li ser bandorên wan yên nexwestî derdikevin. Lêbelê, di rewşê statin de, berevajî pir bandorên erênî hene. Van dermanan dikarin biherikînin xwîna xwînê, plakayên atherosklerotîk ên heyî yên heyî rast bikin (da ku ew ji dîwarên xwînê dûr nexin û di nav xwîna têkiliyan de nagirin), tevhevkirina plakotan mêtingeh bikin, û her weha pêvajoyên pezê di dîwarên xweyên xwînê de qels bikin. Di nexweşên ku yekem car statin digirin de, van bandorên hanê beriya ku asta kolesterolê dest pê bikin jî têne xuyang kirin, û dibe ku bi mêtingehbûna syntopiya isoprenoid re têkildar be. Bê guman, ne her bandora statinsê sûdmend e. Di hin nexweşan de (bi gelemperî di nav wan de ku statins di navbêna dermanên din ên ku kolesterolê kêm dikin), êşa hestî û lawaziya masûlkeyan çêdibe, û carinan jî bi rengek adil û bihêz. Di heman demê de bandorên niştiman ên berbiçav ên statin jî jî têne tomar kirin, ku, dilxwezî, pir kêm kêm pêk tê. Di piraniyê gişkî yê nexweşan de, girtina statins dikare pêşveçûna nexweşiya kardiovaskuler asteng bike. Mîna her dermanek din, divê statîn tenê wekî ku ji hêla doktorê we ve tê pêşniyar kirin bikar bînin.
Bi nebûna mîrateya kolesterolê ya HDL, asta kolesterolê pir kêm e, digel nexweşiya Tangier, kolesterolê bi pratîkî nayê destnîşankirin. Her du alozîyên genetîkî ji mutasyonên di proteîna ABC1 de têne encam kirin. Parçeyek kolesterolê ya HDL-ê nikare kolesterolê ji hucreyên kêmbûn ên ABC1 derxîne, û hucreyên kolesterolê têne xilas kirin zû ji nav xwînê têne derxistin û hilweşînin. Hem hebûna mîratgir a HDL û nexweşiya Tangier pir kêm e (kêmtir ji 100 malbatên bi nexweşîya Tangier li seranserê cîhanê têne zanîn), lê van nexweşî rola proteîna ABC1 di sazkirina asta plazma HDL de nîşan didin. Ji ber ku asta kêm HDL ya plazmatîkî bi rêjeyek bilind a zirarê ya artoniya koronary re têkildar e, proteîna ABC1 dibe ku ji bo dermanên ku ji bo rêgirtina asta HDL ve hatî armanc kirin kêrhatî be. ■
Hormonên steroîdan bi parçekirina zincîra alîgir a kolesterolê û oxidkirina wê pêk tê.
Mirovek ji hemêza kolesterolê hemî hormonên steroîdî xwe digire (Fig. 21-45). Du çînên hormonên steroîd di kortikê adrenal de synthesîzekirin: mineralcorticoids,yên ku rêgirtina lihevkirina ionên neorganîk (Na +, C l - û HC O) rêz dikin 3 -) di gurçikan de, û glucocorticoids, yên ku di rêvebirina glîkoneogjeneziyê de alîkar dikin û bersiva pez kêm dikin. Hormonên zayendî di hucreyên paşveker ên mêr û jinan û di plîzansê de têne hilberandin. Di nav de progesterone ku cûrbecûr hilberîna jinê rêve dike, androgens (mînak testosterone) û estrojen (estradiol), ku, bi rêzdarî, li ser pêşketina taybetmendiyên cinsî yên duyemîn li mêran û jinan bandor dikin. Hormonên steroîd di bandorek pir kêm de bandorek heye û ji ber vê yekê jî di hûrgulên piçûktir de sentez têne çêkirin. Li gorî saloxên bilez, kolesterolê kêm kêm ji bo hilberîna hormonesên steroîd tête kirin.
Hêjar 21-45. Hin hormonên steroîdî ji kolesterolê têne ava kirin. Strukturên hin ji van kompleksan di Fig. 10-19, v. 1.
Di hevberdana hormonên steroîdî de hewce ye ku gelek "an zincîra" atomê karbonê li "zincîra alî" ya C-17 D-ring kolesterolê were derxistin. Rakirina zincîra alî li mitochondria ya tehsên steroîdenojen pêk tê. Pêvajoya rakirina ji hîdroksîbûna du atomên karbonê yên cîran ên zincîra alî (C-20 û C-22) pêk tê, piştre jihevxistina girêdana di navbera wan de (Fig. 21-46). Damezrandina hormonên cihêreng jî danasîna atomên oksîjenê pêk tîne. Hemî reaksiyonên hîdroksîîlasyon û oxidasyonê di dema biyosînezasyona steroîdî de ji hêla oxidaza tevlihev-fonksiyonê ve têne katalîzekirin (zêde bikin 21-1) ku NA D PH, O bikar tînin. 2 û cîtochrome mitochondrial P-450.
Hêjar 21-46. Kevirçêkirina zincîra alî ya di hevberdana hormonên steroid de ye. Di vê pergala oxidase de bi fonksiyonek tevlihev a ku atomên karbonê yên cîran oxid dike, cytochrome P-450 wekî ajokerek elektronê tevdigere. Her weha di pêvajoyê de tevlî proteînan-veguhestina elektronan, adrenodoxin û adrenodoxin reductase in. Ev pergala parçekirina zincîra alî li mitochondria ya kortika adrenal de hate dîtin, ku hilberîna çalak a steroîdan pêk tê. Pregnenolone pêşekek e ku li ser hemî hormonên steroîder ên din hene (Fig. 21-45).
Navberên biyolojiya kolesterolê di gelek rêçikên din ên metabolî de beşdar dibin.
Wekî din rola xwe wekî navgîniya biyolojiya kolesterolê dilîze, isopentenyl pirofosfate wekî pêşkêşkerek çalak di hevsengiya hejmarek mezin a biomolekulên ku karên cûda yên biyolojîkî de kar dike (Fig. 21-47). Vana nav vîtamînan A, E û K, pigmentên nebatî yên wekî carotene û zincîra phytolê klorofîl, gaza sirûştî, gelek rûnên esasî (mînakî, bingeha bîhnxweş a rûnê lemon, eucalyptus, musk), hormona xortan a insanan a ku rregull dike metamorphosis, dolichols, kîjan di navhevkirina tevlihev a polysaccharides, ubiquinone û plastoquinone - kariyerên elektronîkî yên di mitochondria û chloroplasts de wekî karûbarên solubide yên lipid re xizmet dikin. Hemî van molekulên di strukturê de isoprenoîd in. Zêdetirî 20,000 isoprenoîdên cûda di xwezayê de hatine dîtin, û her sal bi sedan nû nû têne ragihandin.
Hêjar 21-47. Wêneyê tevahî ya biyolojiya isoprenoîd. Strukturên piraniya hilberên dawiyê yên ku li vir têne pêşkêş kirin di hepsê de têne dayîn. 10 (v. 1).
Prenylation (girêdana kovalent a isoprenoid, binihêrin Fig. 27-35) mekanîzmayek hevbeş e ku bi hêla proteînan ve diherike li ser rûya hundurîn a mammalayên hucreyê mammalî (binihêre Fig. 11-14). Di hin proteînan de, lîpîdê tixûbandî ji hêla komek farnesyl 15-karbon ve tête destnîşan kirin, di yên din de ew komek geranyl geranyl 20 karbon e. Ev du celeb lîpîd bi enzimên cûda ve girêdayî ne. Mimkûn e ku reaksiyonên prenylation girêdayî proteînên li ser mizgeftên cihêreng ve girêdayî ye ku lîpîd girêdayî ye. Prilination protein ji bo derivatives isoprene rolek din ê girîng e - beşdarên rêça metabolîk a kolesterolê.
Danasîna Beşa 21.4 Biyosntesis of Cholesterol, Steroids, and Isoprenoids
■ Kolesterol ji acetyl-CoA di rêziknameya reaksiyonê ya tevlihev de bi navberên mîna β-hidroksî-β-methylglutaryl-CoA, mevalonate, du isoprene çalakkirî dimethylallyl pirofosphate û isopentenyl pirofosphate ava dibe. Kondensa yekeyên isoprene ji squalene ne-ciklîk re dide, ku çîkal dike ku pergala kemilandî ya dorpêçandî û zincîra alî ya steroîd ava bike.
Synthesiya kolesterolê di binê kontrola hormonal de ye û, ji bilî vê, bi zêdebûna ziravbûna kolesterolê intracellular re, ku bi guhertina kovalent û rêziknameya transcription de pêk tê, tê asteng kirin.
Kolesterol û esterên kolesterol ji hêla xwînê ve wekî lîpoproteinsên plazayê têne bi nav kirin. Dabeşa VLDL kolesterol, estereya kolesterolê û triacylglycerolan ji kezebê vediguhêze hucreyên din, ku triacylglycerol ji hêla lipoprotein lipase ve hatî hilweşandin û VLDL veguherîne LDL. Dabeşa LDL ya ku di kolesterol û esterên kolesterolê de tête dewlemendkirin ji hêla endocytosis ve bi rasterê ji hêla receptoran ve tête girtin, dema ku B-100 apolipoprotein di LDL de ji hêla receptorên mizgefta plasma ve tê naskirin. HDL kolesterolê ji xwînê derxist, û veguhezîne ew li kezebê. Conditionsertên nebatî an kêmasiyên genetîkî di metabolîzma kolesterolê de dikarin bibin sedema atherosclerosis û enfeksiyonê myocardial.
Horm Hormonên steroîd (glukokortîkoid, mineralocorticoids û hormonên cinsî) ji hêla kolesterolê ve têne guhertin ku zincîra aliyê biguherînin û atomên oksîjenê di nav pergala steroîdî ya ringan de têxin nav hev. Pir komeleyên din ên isoprenoid ji mevalonate ve ji hêla kanserasyona isopentenyl pirofosphate û dimethylallyl pyrophosphate û mezina ve tête çêkirin.
■ Prenylasyona hin proteînan ji wan re rê dide girêdanên bi girêdana bi mêşên hucreyî re û ji bo çalakiya wan a biyolojîk girîng e.
Pirs 48. Rêznekirina metabolîzma acîdên rûnê bilind (β-oxidation û biosyntesis). Sinteza malonyl CoA. Acetyl CoA carboxylase, rêziknameya çalakiya wê. Veguhestina acyl Co-a bi navgîniya mîkochondria ya hundurîn.
Sereke
mîqdara fenylalanine tête vexwarin
bi 2 awayan:
vedigere
di ketinê,
vedibe
di tyrosine de.
Zivirîn
di serî de phenylalanine to tyrosine
hewce ye ku zêde zêde were avêtin
fenylalanine, ji ber ku mîqdarên bilind in
Hucreyên wê rewa dibin. Perwerde
tyrosine bi rastî ne girîng e
ji ber tunebûna vê aminoacîdê
di hucreyan de pratîkî nabe.
Sereke
metabolîzma fenylalanine dest pê dike
bi hîdroksîbûna xwe (Fig. 9-29), in
encama tyrosine.
Ev reaksiyonek ji hêla pispor ve tête katalîzekirin
monooxy-nase - phenylalanine hydra (zsilase,
ku wekî hev-hilberîner kar dike
tetrahydrobiopterin (N4BP).
Activityalakiya enzyme jî girêdayî ye
hebûna Fe2.
Di
kezî di serî de mobilîzasyona lezgîn e
glycogen (binihêrin beşa 7). Lêbelê sûk
glycogen di kezebê de tê hiştin
Demjimêrên 18-24 demjimêr. Avkaniya sereke
glukoz wekî ku depoke xelas dibe
glycogen dibe glukoneogenesis,
ku dest pê dike ji hêla bileztir de
Hêjar
11-29. Guhertinên mezin ên metabolîkî
enerjî dema ku guhêrbar diguhere
dewleta postabsorbent. CT
- laşên ketone, FA - acîdên rûn.
4-6 h
piştî xwarina paşîn. Substrates
glycerol ji bo synthesiya glukozê tê bikar anîn,
amino acîd û laktate. Li bilind
rêjeya synthesiya glukagonê
ji ber asîdên rûnê kêm dibin
fosforilasyon û nekêşkirin
acetyl CoA carboxylase û rêjeya
p-oxidation zêde dibe. Lêbelê,
zêdebûna rûnê kezebê
asîdên ku têne veguhestin
ji depo fat. Acetyl-CoA ava kir
di oxidation of acîdên fat de, ew tête bikar anîn
di kezebê de ji bo hevsengiya laşên ketone.
Di
bi zêdebûna tîrêjê adipose
glukagon rêjeya synthesiyê kêm kir
TAG û lîpolîzîzasyon ve tê hişk kirin. Stimkirin
lipolysis - encama çalakbûnê
hormonê TAG lipase
adipocytes di bin bandora glukagonê de.
Acîdên attyermê Giring dibin
çavkaniyên enerjiyê di mêjiyê, masûlkan û
tîpa adipose.
Ji ber vê yekê
bi vî rengî, di heyama postabsorption de
hebûna glukoza xwînê tê domandin
di asta 80-100 mg / dl, û asta rûnê
asîd û bedenên keton zêde dibin.
Ekir
şekir nexweşiyek e ku pêk tê
ji ber bêkêmasî an têkildar
kêmbûna însulînê.
A.
Formên klînîkî yên sereke yên şekir
şekir
Li gorî
Rêxistina Cîhanê
tenduristiya şekir
li gorî cudahiyan têne çespandin
faktorên genetîkî û klînîkî
du formên sereke: şekir
Tîpa I - girêdayî insulîn (IDDM), û şekir
Type II - serbixwe ya ne-însulîn (NIDDM).
Rêzikname
synthesiya zhk
synthesiya lcd - acetyl CoA carboxylase.
Vê enzîmê ji hêla çend ve tê rêve kirin
awayên.
Ationalakbûn / Dabeşbûn
kompleksên jêrzemîna enzîmê. Di
forma neyînî ya acetyl CoA carboxylase
temsîl dike kompleksên cuda
ku her yekê ji 4 dabeşkaran pêk tê.
Zyalakbûna enzyme citrate. Ew dihese
tevliheviya kompleksan, wekî encamek
ku derê çalakiya enzîmê zêde dibe
. Inhibitor-palmitoyl-CoA. Ew gazî dike
berhevdana tevlihev û kêmbûn
çalakiya enzyme.
Fosphorylation / Dephosphorylation
acetyl CoA carboxylase. Di
rewşa postabsorption an in
xebata fîzîkî ya glukagonized
adrenaline bi riya adenylate cyclase
pergal ji hêla prokinase A û ve hatî çalak kirin
fosphorylation of subunits stû dikin
acetyl CoA carboxylase. Fosphorylated
enzyûmê bêhêz e û hevrêziya rûnê ye
asîd diqede.
Absorbent
serdema însulînê phosphatase çalak dike,
û acetyl-CoA carboxylase dikeve
dewleta dephosphorylated. Wê hingê
di bin bandora citrate de pêk tê
polîmerîzasyona protonên enzîmê, û
ew çalak dibe. Digel aktîvkirinê
enzîm, citrate yekî din dike
fonksiyonê di hevrêziya LCD de. Absorbent
demjimêr di hucreyên mêjokê mitochondria de
citrate diherike, di nav
rezberiya acîl tê veguhestin
cytosol.
Rêzikname
Rêjeyên β-oxidation.
Riya B-oxidation-metabolîk,
bi zexmî bi karê CPE û gelemperî ve girêdayî ye
awayên katabolîzmê. Ji ber vê yekê leza wê
ji hêla hewceyê hucreyê ve hatî rêve kirin
enerjî i.e. ji hêla rêjeyên ATP / ADP û NADH / NAD, û herweha rêjeya reaksiyonê ya CPE û
riya hevpar a katabolîzmê. Lez
β-oxidation di tîrêjan de bi hebûna ve girêdayî ye
substrate, i.e.
li ser rêjeya rûnê
acîd ketin mitochondria.
Tevnebûna Acîdê ya ermê ya belaş
Di çalakiyê de xwîn diherike
lîpolîzasyona di tîrêjê adipose de dema rojbûnê
di bin bandora glukagonê de û di dema laşî de
di bin bandora adrenaline de xebitîn. Li van
acîdên xwînê dibin
çavkaniya serdest a enerjiyê
ji bo lemok û levê, wekî encamek
β-oxidations ji hêla NADH û acetyl-CoA ve tête avakirin
kompleksa pyruvate dehydrogenase.
Veguheztina avakirina piruvate
ji glukozê ta acetyl-CoA hêdî dibe.
Metabîlên navbeyî kom dikin
glycolysis û, bi taybetî, glîkoz-6-fosfate.
Glucose-6-fosfate hexokinase asteng dike
û ji ber vê yekê nerazî dike
karanîna glukozê di pêvajoyê de
glycolysis. Ji ber vê yekê, serdest
bikaranîna lcd wekî çavkaniya sereke
enerjiyê di nav laş û livînê de masûlkeyê
glukozê ji bo tîrêjên nervê xelas dike û
hucreyên xwînê yên sor.
Rêjeya β-oxidation jî
bi çalakiya enzîmê ve girêdayî ye
carnitine acyltransferases I.
Di kezebê de, ev enzîm tê sekinandin.
malonyl CoA, materyalek ava bû
bi biosinzîzasyona lcd. Di heyama bêhnvedanê de
glycolysis di kezebê de tête çalak kirin û
pêkanîna acetyl-CoA zêde dibe
ji piruvate. Nerazîbûna yekemîn a synthesiyê
lcd veguherîna acetyl-CoA li malonyl-CoA.
Malonyl-CoA β-oxidation of lcd asteng dike,
ku dikare ji bo hevsengiyê ve were bikar anîn
rûn.
Perwerde
malonyl-CoA ji acetyl-CoA-regulator
reaksiyonê di biosinzîzî de lcd. Nerazîbûna yekem
guheztina lcd veguherîna acetyl-CoA to
malonyl CoA. Enzima Katalîtîk
ev reaksiyon (acetyl Coa carboxylase),
ji pola lîgasê pêk tê. Ew tîne
biotin covalently sînorkirî. Di yekem de
qonên reaksiyonê ya c2
ji ber enerjiyê biotin ve girêdide
ATP, di qonaxa 2 COO- de têne veguhestin
li ser acetyl-CoA da ku malonyl-CoA ava bike.
Etalakiya Enzyme ya Acetyl CoA Carboxylase
bi lez û beza tevahiya paşê diyar dike
reaksiyonên hevberî lc
citrate li cytosol enzîmek çalak dike
acetyl CoA carboxylase. Malonyl CoA in
di ber xwe de veguhestina bilindtir asteng dike
asîdên rûnê ji sîtosolê heya matrixê
çalakiya astengkirina mitochondria
acetyl ya derveyî CoA: carnitine acyltransferase,
bi vî rengî oxidasyona bilindtir vala dikin
asîdên rûnê.
Acetyl-CoA Oxaloacetate
HS-CoA Citrate
HSCOA ATP Citrate → Acetyl-CoA ADP Pi Oxaloacetate
Acetyl-CoA
di cîtoplazmeyê de wekî substrate destpêkê ye
ji bo syntetiya lcd, û oxaloacetate nav
cytosol di nav veguherînan de derbas dibe
encama ku piruvate pêk tê.
Biosyntesisa kolesterolê
Biyosyntesiyonê kolesterol di retikula endoplazmîkî de pêk tê. Theavkaniya hemî atomên karbonê yên di molekulê de acetyl-SCoA ye, ku ji vir tê ji mitochondria li citrate tê, wek ku di hevberdana acîdên rûn de ye. Biyosinteriya kolesterolê 18 molekulên ATP û 13 molekulên NADPH bixwe dike.
Avakirina kolesterolê di zêdetirî 30 reaksiyonan de pêk tê, ku dikare di çend qonaxan de kom bibe.
1. Sinetkirina acidê mevalonic.
Du reaksiyonên pêşîn ên pêşbaziyê bi reaksiyonên ketogenesis re hevber dikin, lê piştî ku jihevberdana 3-hîdroksî-3-methylglutaryl-ScoA pêk tê, enzîmê têkevê. reductase hydroxymethyl-glutaryl-ScoA (Reduktase HMG-SCOA), acîdê mevalonic ava dike.
 |
